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FDA批準美國首個溶瘤病毒療法

2015-11-2 16:03:28??????點擊:

10月27日,美國食品藥品監督局(FDA)發文稱,已經批準安進(Amgen)的溶瘤病毒療法(oncolytic virus therapy)用于治療病灶在皮膚和淋巴結,沒能通過手術完全清除的黑色素瘤。該藥物名字叫Imlygic(talimogene laherparepvec;T-VEC),是經過基因改造的單純皰疹病毒1(herpes simplex virus-1)。據了解,這是FDA首次對溶瘤病毒療法敞開大門。

說起溶瘤病毒療法,其實對研究人員來講并不陌生。它在最初被注意到是因為,有醫生發現感染了病毒的癌癥患者,癌癥會有所緩解。研究人員就在不經意中發現了這個小秘密,接下來,就開始了瘋狂的研究。

早在幾十年前,就有大量的臨床研究,例如,1949年開展了乙肝病毒(Hepatitis B virus)治療霍奇金病(Hodgkin's disease,淋巴網狀細胞肉瘤)臨床實驗;1952用埃及101病毒(Egypt 101 virus)治療無響應的腫瘤,等等。盡管研究人員做了大量的嘗試,但研究結果總會冷不丁給他們潑冷水——患者死的死、傷的傷。原因很簡單,他們都是病毒啊!往本來就弱不禁風的患者體內注射病毒,他們怎么能扛得住!

最后是基因改造技術讓研究溶瘤病毒療法的研究人員看到了希望。1991年RL Martuza及其同事在《Science》上刊文聲稱,基因改造后的單純皰疹病毒1(herpes simplex virus-1,HSV-1)可以用于治療惡性神經膠質瘤。接下來的20余年中,大量的科研人員開始探索HSV-1在腫瘤治療中的應用。

安進之所以也選擇HSV-1作為治療腫瘤的病毒,主要是由于HSV-1具有以下與其他病毒不同的特點。HSV-1干掉細胞的能力是與生俱來的,它是通過不停的自我復制瓦解細胞的;即使治療中不幸感染了HSV-1,現在也是有藥物可以治療的;HSV-1可以感染的細胞種類比較多;HSV-1的基因組夠大,里面包含很多生存非必須基因,這樣研究人員就可以切掉這些多余的基因,加上他們想要的基因。

當然,僅有上述的特點還是不夠的,因此安進的研究人員對HSV-1做了適當的改造。第一步,從眾多的HSV-1中選擇了對腫瘤細胞殺傷力更強,名字叫JS1的病毒株作為改造的模版;第二步,刪掉了HSV-1的神經毒性因子,阻止HSV-1侵染正常細胞(毒牙沒了);第三步,刪掉了感染細胞蛋白47(ICP47),避免HSV-1阻止免疫細胞對癌細胞的攻擊;第四步,添加人GM-CSF基因(粒細胞集落刺激生物因子),HSV-1進入癌細胞后,大量合成這種生物因子,可以激發更加強烈的人體免疫反應。

簡而言之,安進對“癌細胞殺手”HSV-1的包裝升級包括,挑選基本功最好的“殺手”,拔掉殺害正常細胞的“毒牙”,“授予”召喚免疫細胞的能力,防止其阻礙免疫細胞“執法”。

如此看來安進的新藥Imlygic的確是個不折不扣的“超級殺手”。Imlygic似乎已經達到了研究人員理想中的狀態。

讓我們再回過頭來看看FDA的批文。“研究表明,16.3%的接受Imlygic治療的患者腫瘤體積在6個月內會持續縮小,而對照組只有2.1%。目前沒有足夠的證據表明Imlygic能夠提升黑色素瘤患者的整體存活率,也沒有證據表明Imlygic對轉移到腦、骨、肝、肺,或其他內部器官的黑色素瘤有療效。”

從患者的角度看,Imlygic對黑色素瘤的實際上很有限的。但是,早在今年的4月29日FDA的評定會上,CTGTAC(細胞、組織、和基因療法專家委員會)和ODAC(抗腫瘤藥物專家委員會),以22票支持、1票反對的絕對優勢,大力支持Imlygic用于晚期黑色素瘤治療。

這恐怕不僅僅是因為皮膚癌是美國最常見的癌癥(黑色素瘤在皮膚癌中導致的死亡人數最多),更是因為人們從溶瘤病毒療法中看到了治療癌癥的新希望。難怪歐洲癌癥研究所的癌癥物學家Kevin Harrington甚至認為,“讓人感到高興的是,現在越來越多的研究人員利用類似于Imlygic的癌癥病毒療法。因為溶瘤病毒療法會給腫瘤雙重打擊--直接殺死癌細胞或者召集免疫細胞攻擊癌細胞。而且,溶瘤病毒療法的靶向性較強,相較于傳統療法或者一些新療法,溶瘤病毒療法副作用更低。”實際上,Harrington說的這番話才是讓研究人員為溶瘤病毒療法狂熱的原因。

其實我國對溶瘤病毒療法的研究也比較早,而且CFDA還率先在世界范圍內首次批準了溶瘤病毒療法的臨床應用。在2006年,CFDA批準了基因改造的腺病毒H101用于治療頭頸癌。但是H101一直沒有獲得西方國家的上市批準。更讓人傷心的是,西方國家似乎根本就沒有認可過H101。在Imlygic獲得FDA批準之后,臨床試驗的首席研究員Howard Kaufman說,“The importance of this trial is that this is the first oncolytic virus(溶瘤病毒) to show benefit in patients with cancer”。哎媽呀~啥也不說了。

雖然我們的臨床沒被人認可,但是我們溶瘤病毒療法的基礎研究卻獲得國內外的認可。我還記得去年10月份左右,中山大學的藥理學教授顏光美,在美國國家科學院院刊(PNAS)刊文稱,他們全球內首次發現自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細胞的特性。

這條消息去年可是轟動了中國所有的媒體,大量的報道都是:M1病毒“像長了眼睛一樣準確找到腫瘤組織并將其殺滅”。陳年舊事,我就不再去扒了,感興趣的同學可以自己去檢索。

我想說的是,發現“治療”癌癥的利器是幸運的,但是你還得好好的改裝改裝它不是。不信你再回頭看看Imlygic的誕生之旅,以及目前的療效。

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